小儿血友病

流行病学：早在18世纪Schloein就提出了血友病这一概念。1893年Wright首次发现血友病患者的凝血时间延长，认为本病是原发性出血性疾病。1947年人们认识到血友病患者的凝血时间延长与FⅧ水平下降有关，随后于1952年发现Christmas病是由于FIX水平下降所致，之后将FⅧ水平下降的血友病命名为血友病甲，将Christmas病命名为血友病乙。

    在20世纪30年代发现正常的血浆能够纠正血友病患者的凝血时间延长，随后正常血浆替代治疗成为早期治疗血友病的基本方法。但是血浆中因子含量往往不能满足治疗的需要，因出血导致的死亡率仍很高。1964年冷沉淀物的发现开创了血友病治疗的新时代，冷沉淀物中含有丰富的FⅧ，可用于血友病甲患者的治疗。1965年出现了FⅧ部分纯化制剂，称为FⅧ浓缩剂(主要含有FⅧ和vWF)。自20世纪80年代始，为了防止输血相关的病毒感染，从献血者的筛选、因子浓缩制剂的病毒灭活处理以及纯化工艺等多方面，对替代治疗的产品进行了改进。1985年FⅧ和FⅨ基因克隆成功，1989年基因重组的FⅧ首次投入临床使用，近几年高纯度FⅨ制剂和基因重组的FⅨ也已开始使用。

    血友病的发病率约为1/5000男性人口，无明显地区和种族差异。其中血友病甲约占80%～85%，血友病乙约占10%～15%。据1992年24省、直辖市调查血友病的患病率为2.73/10万。血友病甲、乙、丙的发病比率约为16∶3∶1。其共同特点为终身有自发的或轻微损伤后长时间出血倾向。

病因：血友病甲、乙均为X连锁隐性遗传，女性传递，男性发病。血友病丙为常染色体显性或不完全性隐性遗传，男女均可发病或是传递者。约1/3患者无家族史，这可能是隔代遗传或基因突变所致。

    因子Ⅷ基因很大，长186kb，常见的突变方式是点突变、基因缺失、插入异常片段及内含子22倒位，由于因子Ⅷ基因缺陷导致血友病的发生，重型患儿中约50%发病与内含子22倒位有关。

发病机制：FⅧ和FⅨ基因均定位于X染色体长臂末端，因此血友病甲和血友病乙都是X染色体连锁的遗传性疾病。根据血友病的遗传规律可以有以下4种情况：

    1.男性患者与正常女性所生的男孩均是正常者，所生的女孩均是携带者。

    2.女性携带者与正常男性所生的男孩有50%的概率为血友病患者，所生的女孩有50%的概率是携带者。

    3.女性携带者和男性患者所生的男孩有50%的概率是血友病患者，所生女孩携带者和血友病患者各占50%，此种婚配情况很少见。

    4.男性血友病患者和女性血友病患者所生的男孩和女孩均患血友病，此种婚配情况至今尚未发现一例。

    因子Ⅷ是一种大分子复合物，在血浆中由小分子量具有促凝血活性的Ⅷ：C和大分子量的von Willebrand因子(vWF)以非共价键的形式相结合形成复合物，其中Ⅷ∶C只占复合物的1%。因子Ⅷ是一种水溶性糖蛋白，可被Xa或凝血酶激活为Ⅷa。内源性凝血系统中，在Ca² 及磷脂存在的条件下，Ⅷa以辅酶的形式参与因子Ⅸa对因子X的激活，使因子X被因子Ⅸa激活的速度大大提高。缺乏因子Ⅷ或因子Ⅸ时，凝血活酶生成减少，纤维蛋白凝块形成延迟，凝血时间延长，引起出血症状。vWF作为因子Ⅷ的载体对其起稳定作用，并参与血小板的黏附、聚集。vWF水平或功能降低时，可引起因子Ⅷ缺乏及出血倾向。

    Ⅷ∶C 80%由肝窦内皮细胞合成，其余由脾、肺、肾、单核巨噬细胞等合成；其活性极不稳定，在4℃贮存24h后可丧失20%，Ⅷ∶C血浆含量5μg/L，活性50%～150%，半衰期8～12h。因子Ⅸ由肝脏合成，属于依赖维生素K的凝血因子，半衰期18～24h，血浆活性80%～120%。因子Ⅺ由肝脏合成，半衰期为40～48h，4℃下稳定，故本病患儿替代治疗时输入库存血浆即可补充因子Ⅺ。

临床表现：

    1.临床表现

    (1)出血症状：为本病的主要表现，终身轻微损伤或手术后有持久出血倾向。

血友病甲、乙临床表现相似，出血症状出现越早病情越重。血友病甲多在婴儿开始学爬、学走时发病，生后9个月内发病者少，偶见新生儿断脐时出血不止，轻症患儿可至成年后才发现。血友病乙重型患儿少见，轻症患儿多，多在2岁内发病，少数迟至5～6岁。

    (2)关节出血：是血友病甲患儿的特殊表现之一，约见于75%的血友病甲患者。常发生在运动及创伤后，婴儿多为踝关节受累，儿童以膝关节受累常见。出血前有轻度不适，继而关节局部红、肿、热、痛，活动受限。如出血量少，治疗及时，关节血肿可被吸收。但关节的反复出血常导致关节软骨破坏，关节腔变窄，关节周围肌肉萎缩形成慢性血友病性关节炎，甚至关节畸形、功能丧失。

    (3)血友病肌肉出血和血肿：以下肢、前臂、臀部多见。深部血肿有相应部位疼痛、压迫症状。如出血量多，可引起休克、贫血、黄疸及全身发热。皮下、齿龈、口腔及鼻黏膜易于受伤故为出血多发部位，但皮肤黏膜出血并非为本病的特征，皮肤瘀点、瘀斑少见。如出血发生在咽、喉易引起窒息。消化道出血、血尿亦常见，小儿血尿易误诊为“肾炎”。儿童脱牙或外科手术如拔牙、扁桃体摘除术等若不采取相应措施，会引起持久的渗血或出血。颅内出血少见，可以是自发性，但通常由外伤引起，常危及生命。对伴有剧烈头痛的血友病患儿应警惕颅内出血或硬膜下出血的可能。

    血友病丙纯合子患儿有出血倾向，出血较轻，多发生在手术后或外伤后，自发性出血少见；偶有皮肤黏膜出血，青春期女性可有月经过多，出血程度与因子Ⅺ浓度无明显关系，患儿常合并因子V、因子Ⅶ等凝血因子缺乏。杂合子患儿无出血症状。

    2.血友病临床分型

    (1)重型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性＜1%，多在1岁前出现自发性出血，出血部位多且严重，反复关节内或深部组织(肌肉、内脏)出血，关节畸形多见。

    (2)中间型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为1%～5%，多在1～2岁时发病，创伤后可引起大出血，关节、肌肉出血多见，但反复发作次数少，很少在未成年前出现关节畸形。自发性出血少见。

    (3)轻型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为6%～25%，多在2岁后发病，轻微损伤或手术后有出血不止，无自发性出血及关节出血。

    (4)亚临床型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为26%～45%，仅在严重创伤、大手术后出血不止才发现本病，容易漏诊。

鉴别诊断：本病需注意与vWD相鉴别，后者因vWF质或量的异常引起血小板功能障碍，可借助于阿司匹林耐量试验、血小板对瑞斯托霉素的诱导无凝集反应及vWF因子抗原(vWF∶Ag)测定等鉴别。

    1ml正常血浆所含的凝血因子的总量被定义为1个单位的因子。用活性的百分数表示因子的水平，即100%的水平(1U/ml)等于1ml正常血浆中因子的活性。根据FⅧ或FⅨ的水平将血友病分为4型(表1)。

    1.血友病甲和血友病乙的鉴别诊断  血友病甲与血友病乙的临床出血表现和家族遗传形式类似，两者APTT皆延长，难以鉴别。TGT和纠正试验可以鉴别两者。最可靠的诊断手段是FⅧ∶C测定辅以vWF∶Ag测定和FⅨ∶C测定辅以FⅨ∶Ag测定。

    2.与获得性因子缺乏症的鉴别  获得性因子缺乏症常见的是获得性FⅧ缺乏症，而获得性FⅨ缺乏症少见，临床表现和血友病相似，但出血程度较重，较多发生在妊娠女性、恶性肿瘤和免疫功能异常的患者。实验室检查APTT延长，小量的正常血浆不能纠正，测定抑制物滴度可以明确诊断。但应注意的是重型血友病患者长期应用因子替代治疗，可产生因子抑制物，血友病甲发生因子抑制物的发生率远高于血友病乙的发生率，此类患者治疗非常困难，出血死亡率高。

    3.与血管性血友病的鉴别  此类疾病特别应与血友病甲相鉴别，其特点是有或无家族史，有家族史者符合常染色体显性遗传或隐性遗传规律，男女均可发病，出血症状类似血友病。实验室检查：出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、瑞斯托霉素(Ristocetin)诱导血小板聚集、APTT延长、FⅧ∶Ag下降或正常、vWF:Ag减低或正常(如正常需进一步检查是否为变异型)。

治疗：本病为先天性遗传性疾病，尚无根治疗法。

    1.一般治疗  患儿自幼需加强护理，避免外伤及肌内注射，避免使用阿司匹林、非类固醇类抗感染药物及其他影响血小板聚集的药物。外科手术前、术中、术后应补充所缺乏的凝血因子。

    2.局部治疗  皮肤外伤、鼻、齿龈出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵等沾鲜血或新鲜血浆敷于伤口处，大而深的伤口清创消毒后，以消毒棉球蘸凝血酶、组织凝血活酶或新鲜血浆涂于伤口，并加压包扎，局部冷敷。早期关节出血者，宜卧床休息，患肢夹板固定，置于功能位，冰袋和弹力绷带包扎。严重关节出血在补足所缺乏的因子和严密消毒后，可抽出积血，加压包扎。出血停止、肿痛消失后需进行适当体疗或牵引，防止关节畸形。

    3.替代治疗  是治疗血友病的有效方法，目的是将患儿缺乏的因子提高到止血水平。

    (1)输血及血浆：血友病甲患者宜输新鲜血或新鲜血浆，10ml/kg鲜血可提高患者血浆中因子Ⅷ水平10%，疗效仅维持2天左右，适用于轻型和亚临床型患者。新鲜血浆按1ml/kg输入可提高因子Ⅷ水平2%，每12小时1次。因子Ⅸ体外保存较稳定，血友病乙患者可以输库存5天以内的血浆，每次输入量不宜过多，以10ml/kg为宜，每24小时1次。

    血友病丙大手术或严重外伤时需用替代疗法，以鲜血或血浆效果为佳。因子Ⅺ在体外较稳定，可用库存血。输入血浆7～20ml/kg可使因子Ⅺ水平提高到25%～50%，手术前输血浆30ml/kg，以后每天5ml/kg或隔天10ml/kg，维持至伤口愈合。

    (2)冷沉淀物：系从冰冻新鲜血浆中分出，包括原有血浆中3%的血浆蛋白、20%～85%的Ⅷ∶C和大量纤维蛋白原。各药厂产品及剂量不一，用前应详细参阅说明书。通常以400ml血中冷沉淀物含因子Ⅷ100单位(U)计算(1U=1ml正常新鲜血浆所含因子Ⅷ的量)，输入1U/kg可提高血浆中因子Ⅷ水平2%。用量因出血轻重、部位不同而有差异，适用于轻、中型血友病甲(表2)。

    (3)因子Ⅷ浓缩剂：多用人血浆冻干浓缩剂，所需因子Ⅷ的剂量按以下公式计算；所需剂量(U)=体重(kg)×所需提高的水平(%)×0.5，每12小时1次。具体用法见表1。

    (4)因子Ⅸ浓缩剂：可按1U/kg输入，每24小时1次。

    (5)重组抗血友病因子：基因工程制备的重组因子Ⅷ，效果好，反应少，不传播病毒性疾病，适用于血友病甲。输入1U/kg可提高因子Ⅷ 2.7%。

    替代治疗不良反应是约3.6%～25%血友病甲患儿产生因子Ⅷ抗体；1%血友病乙患儿产生因子Ⅸ抗体。经常使用血液制品，使患儿易并发肝炎、艾滋病。足量因子Ⅷ制品治疗后，仍不能控制出血或反而加重，提示有因子Ⅷ抗体存在，机体对外源性因子Ⅷ产生免疫反应。根据患者免疫应答反应的不同分为高反应者(血中抗体效价高)和低反应者(抗体效价低)。对这些患者治疗的目的是制止出血、去除抗体。对低反应者可大剂量输入因子Ⅷ，每次50～100U/kg，8～12h 1次，部分用于中和抗体，部分用于维持止血水平。高反应者的治疗包括：①持续性输入因子Ⅷ，每次100U/ml，2次/d，疗程7～10天。②输入凝血酶原复合物(75U/kg，2次/d)或活化凝血酶原复合物(75U/kg，每6～12小时1次)，可改善止血功能且止血效果与因子Ⅷ抗体效价无关，但有诱发高凝和血栓的危险。③猪因子Ⅷ浓缩剂，每天20～100U/kg静滴，疗程2～4周。④重组因子Ⅶa，可与组织因子共同作用激活X因子，促进凝血活酶的形成。按70～100μg/kg，每2～4小时静脉给药1次。⑤免疫抑制药，如环磷酰胺。⑥血浆置换术，作为辅助治疗措施，清除因子Ⅷ抗体。

    产生因子Ⅸ抗体者输入活化凝血酶原复合物及重组因子Ⅶa有效。

    4.药物治疗

    (1)凝血酶原复合物：含有因子Ⅸ，适用于血友病乙中、重度出血患者。剂量同因子Ⅷ浓缩剂，每24小时1次，直至达到止血效果。新生儿慎用，因可诱发血栓性栓塞。

    (2)1-脱氨-8-精氨酸加压素(DDAVP)：可提高因子Ⅷ水平4倍，是轻型血友病患者有效的替代治疗。剂量为0.3～0.4μg/kg，溶于20ml生理盐水中缓慢静注，2次/d，每疗程2～5次；或用滴鼻剂，体重低于50kg者，150μg/次滴鼻；超过50kg者，300μg/次滴鼻，2次/d。不良反应有轻微心率加快，颜面潮红。应避免摄入过多液体并监测尿液中药物浓度，以防止低钠血症和脑水肿。

    (3)抗纤溶疗法：保护少量已形成的凝血块不被溶解，用于黏膜出血及拔牙术后的替代治疗。氨基己酸(EACA)0.1g/kg，4次/d口服。氨甲环酸(AMCA)5mg/kg，3次/d口服；静脉注射5mg/kg，1～2次/d。

    上述两种药物应在DDAVP治疗或因子Ⅶ替代治疗的情况下使用，连用7天或直至血止。忌与凝血酶原复合物同用，血尿患者不宜使用。

    (4)其他：达那唑(danazol)是一种合成的17-烷基化雄性激素，男性化作用弱，可提高因子Ⅶ浓度，降低出血倾向，疗效逊于替代疗法。雷尼替丁(Rinitidine)0.1～0.15g/d口服，剂量随年龄递增，疗程4天以上，可提高因子Ⅷ∶C的活性，适用于轻、中型血友病患者，重型患者常无效。

    5.血友病乙基因治疗  我国于1991年以反转录病毒为载体，进行世界首次血友病乙基因治疗的临床工期实验，取得了成功。

    6.家庭治疗  欧洲20个血友病治疗中心调查发现52%的患儿是重型血友病，只有29%的是轻型血友病，而在血友病总体人群调查显示轻型血友病为50%～55%，多数学者认为在很多国家中很多轻型血友病患儿容易被漏诊，因此很多轻型血友病患儿得不到及时治疗，在发展中国家此情况尤为突出。对于血友病患儿的治疗，基因治疗可能是治愈该病的惟一方法，但是基因治疗目前仍不能广泛地应用于临床。目前预防性治疗被认为是血友病治疗的金标准，然而由于其耗费昂贵，此项治疗在发展中国家尚难开展。

    家庭治疗在血友病治疗史中具有划时代的意义，目前在国外已广泛推广。除有抑制性抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可使用家庭治疗。血友病患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断以及治疗知识的教育，并在专业医师的指导下进行注射技术的培训，掌握熟练的操作技术，以便在患者出血时能够尽早实施因子治疗，以防止大血肿的形成、畸形或残疾的发生。并应该有专业医师定期随访、咨询和指导。近几年来国外已经开展家庭预防性替代治疗，并取得了良好的效果。

    7.围术期的治疗  血友病患者凡行外科手术，不论是择期手术还是急诊手术，都应做好充分的术前准备。术前必须明确诊断，检测是否存在因子抑制物，并准备充足的血源和因子制剂。在术中和术后要有适当的监测和康复措施。

    血友病患者手术前应给予足量的替代因子(FⅧ或FⅨ)。对于大手术，术前1h应确保因子水平在50%～80%，然后因子水平维持在30%～50%，水平应保持10～14天。口腔手术前同样要求因子水平在50%～80%。为防止发生出血，术后可联合抗纤溶药物治疗7～10天。若术后伤口发生感染，或手术范围广泛，损伤较大，则应延长替代治疗时间。轻型血友病A患者，术前可使用DDAVP，最好与FⅧ联合使用；而轻型的血友病B患者，只能用FⅨ替代治疗。

预后：预后与临床分型、发作次数、出血部位有关，发病年龄越早，预后越差。重型患儿往往因颅内出血、手术后出血而死亡，但随治疗水平的提高，残疾、夭折者均明显减少。

预防：加强血友病携带者的检测，对血友病家族中的孕妇进行产前诊断，血友病胎儿应终止妊娠，无疑会降低血友病的发病率。

    根据本组疾病的遗传方式，对患者的家族成员需进行筛查，以确定其中病人和携带者，并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询，使他们了解遗传规律。对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断，如确定胎儿为血友病甲患者，可及时终止妊娠。

    预防出血应自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌内注射，如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前、术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。